La historia relata la existencia de dos mundos paralelos, el mundo de los humanos (o la Tierra) y el mundo de los Demonios (el Infierno). Ambos mundos habían coexistido en forma indiferente, manteniendo el balance entre el bien y el mal, hasta que un día en el infierno surgió un príncipe oscuro de gran poder que se autoproclamó Emperador del Mal, su nombre era Mundus.

Con todo su poder reunido, Mundus organizó a las huestes del infierno como un gran Ejército y se preparó la invasión del mundo de los humanos. Fue así como surgió Sparda “El Legendario Caballero Oscuro”, un poderoso demonio de la orden de caballeros oscuros de Mundus, el cual sintió compasión por los frágiles humanos y decidió rebelarse contra Mundus y su ejército. De es manera se enfrentó a su propia raza liderando una rebelión junto con otros demonios que se le unieron a su causa.

Tras varias batallas, la victoria se decantó del lado de Sparda y sus aliados, quienes lograron encerrar a Mundus en una cripta durante dos milenios. No sólo eso, sino también selló la entrada al mundo infernal por medio de un hechizo. Perseguido aún por los demonios del Emperador, Sparda huyó al mundo humano donde se casó con una mujer llamada Eva, con quien tuvo a sus dos hijos: Dante y Vergil, gemelos.

Para evitar que el portal hacia el mundo infernal se abriese nuevamente, Sparda confinó el poder de su hechizo en dos amuletos quienes fueron entregados a sus dos hijos. Dante, el menor, aprovechando las habilidades demoníacas que heredó, intentó vivir una vida como caza-recompensas de fenómenos paranormales, pretendiendo ignorar su pasado demoníaco, mientras que Vergil se empecinó en aumentar sus conocimientos sobre el mundo infernal, su padre y el infinito poder que los demonios pueden llegar a poseer.

Esta diferencia entre ambos generó una rivalidad entre hermanos que los llevaba a combatir incluso hasta la muerte. Mientras Dante optaba por la simpleza de un oficio algo arriesgado (desde su condición de semi-demonio) como ser mercenario de lo oculto, Vergil se empecinó en obtener más poder. Con la ayuda de un sacerdote del mal llamado Arkham, Vergil pretendía abrir el portal que separa los dos mundos, el humano y el infernal, para así obtener el poder de su padre, poder el cual luego de que Sparda sellase la entrada entre los dos mundos, quedó atrapado allí también.

Dante, el protagonista de la saga, se ve envuelto en estos acontecimientos y logró detener a su hermano, cerrando el portal, sellando una vez más la entrada entre los dos mundos. En el transcurso de esta travesía, Dante logra despertar por completo su sangre demoniaca heredada de su padre obteniendo así poder superior. Finalmente Dante se dedicara a la caza de demonios y demás seres sobrenaturales en su propia agencia la cual llamó, Devil May Cry. 

Hace 2000 años hubo una cruenta guerra entre el mundo de los humanos y los demonios, guerra que los humanos hubiesen perdido de no ser por Sparda, un demonio que se apiadó de la raza humana, se puso de su parte y derrotó a los demonios encerrando al príncipe demonio que había provocado la guerra en lo más profundo de una cripta sellada. Tras esto, Sparda se fue a vivir con los humanos y se casó con una mujer llamada Eva con la que tuvo dos hijos mitad humanos, mitad demonios. En la tercera entrega del juego se enfrentan por su poder. Uno se queda en el mundo de los demonios y el otro vuelve a la tierra. Este hijo, que volvio a la tierra, se hace llamar Dante, tiene la misión de evitar que, transcurridos 2000 años, el príncipe demonio vuelva a levantarse para dominar el mundo.

Dante: Un medio demonio cuyo padre era el legendario caballero oscuro Sparda, y su madre una humana. Dante es un cazador de demonios, tomando los trabajos que implican matarlos. Su oficina se llama Devil Never Cry (Luego cambia su nombre a Devil May Cry) y muy pocos conocen a que se dedica realmente. Sus gustos en comida son los helados de fresa y la pizza sin aceitunas. Según dice, su record personal está en devorar una pizza mediana en 5 minutos. Le gustan mucho las apuestas, en las cuales siempre pierde y acaba debiendo mas, y cada vez que recoge un cheque derrocha el dinero sin devolver lo que les debe a Lady, Morison, Trish e incluso a la pizzeria y a Patty (la deuda con esta ultima es menor por ser cosas simples como helados o alguna ropa) con lo que su deuda aumenta constantemente.   

Trish: Un demonio creado por Mundus, el rey del infierno vencido por Sparda, a la imagen de la madre de Dante, Eva. Ella se unió a Dante después de la derrota de Mundus y se hizo su socia. Ella ha decidido recientemente intentar trabajar por su cuenta durante algún tiempo, aunque Dante le ha dado una invitación abierta de volver en cualquier momento.

Lady: Es una cazadora de demonios, con un ojo azul y otro rojo, descendiente de la sacerdotiza cuya sangre usó Sparda para sellar la puerta entre el mundo humano y el mundo de los demonios. Dante tiene una gran deuda constante con ella, y por eso nunca rechaza un trabajo que le ofrece, ya que ésta le chantajea.